Reprogrammed metabolism supports tumor growth and provides a potential source of therapeutic targets and disease biomarkers. Mass spectrometry-based metabolomics has emerged as a broadly informative technique for profiling metabolic features associated with specific oncogenotypes, disease progression, therapeutic liabilities and other clinically relevant aspects of tumor biology. In this review, we introduce the applications of metabolomics to study deregulated metabolism and metabolic vulnerabilities in cancer. We provide examples of studies that used metabolomics to discover novel metabolic regulatory mechanisms, including processes that link metabolic alterations with gene expression, protein function, and other aspects of systems biology. Finally, we discuss emerging applications of metabolomics for in vivo isotope tracing and metabolite imaging, both of which hold promise to advance our understanding of the role of metabolic reprogramming in cancer.

Introduction

Metabolism supports various aspects of normal cell biology, including breakdown of fuels such as carbohydrates, fats, and amino acids to generate energy and biosynthetic precursors for growth[1]. These fundamental features of cellular metabolism are reprogrammed in cancer cells to support their pathological levels of growth and proliferation. Metabolic reprogramming in malignant cells is likely the result of the multifactorial effects of genomic alterations (i.e. mutations of oncogenes and tumor suppressors), the tumor microenvironment (which imposes metabolic stress caused by compromised nutrients and oxygen availability), and other influences[1-3]. We need to understand the complete breadth of metabolic abnormalities in cancer because some metabolic changes provide opportunities to develop novel therapeutic targets and predictive biomarkers. Generations of studies reaching back to the 1920s have analyzed metabolic alterations in cancer, with enhanced glucose utilization being the most frequently and broadly observed. The clinical relevance of metabolic reprogramming in tumors is supported by routine use of the glucose analog fluorodeoxyglucose as a radiolabeled tracer for positron emission tomography-based imaging (FDG-PET)[4]. As newer technologies have become available to characterize tumor metabolism more broadly and specifically than ever before, many other examples of potentially clinicallyactionable metabolic perturbations have become apparent, indicating that the propensity for enhanced glucose uptake is merely the tip of the iceberg[5]. Understanding cancer metabolism requires systematic application of analytical techniques to assess metabolite levels in biological samples from healthy and diseased tissues. Metabolomics has emerged as the most powerful platform to recognize metabolic anomalies in urine, serum or tissue samples[6, 7]. In general, metabolomics techniques provide semi-quantitative or quantitative information about the steady-state abundance of intermediates from many metabolic pathways simultaneously, providing the user with an overview of the metabolic network and its perturbation in disease[8, 9]. This review discusses metabolomics methods and presents examples where metabolomics has been used to uncover new concepts in cancer biology or to identify novel targets for diagnostic imaging and therapy.

مقدمه

جنبه های مختلف پشتیبانی متابولیسمی در بیولوژی یک سلول عادی شامل شکسته شدن سوخت هایی نظیر کربوهیدرات ها، چربی ها و آمینو اسیدها برای تولید انرژی و پیش سازهای بیوسنتزی به منظور رشد سلول است. این ویزگی های اساسی متابولیسم سلولی در سلول های سرطانی برای حمایت سطوح پاتولوژیکی رشد و تکثیر دوباره برنامه ریزی می شوند. برنامه ریزی دوباره متابولیسمی در سلول های بد خیم احتمالا نتیجه اثرات چندگانه تغییرات ژنومی (مانند جهش در انکوژن ها وسرکوبگرهای توموری)، ریزمحیط اطراف تومور (که استرس متابولیکی ناشی از رقابت بر سر مواد غذایی و دسترسی به اکسیژن را تحمیل می کند) و سایر تأثیرات است. ما نیاز داریم که پهنه کامل ناهنجاری های متابولیکی در سرطان را درک کنیم چرا که برخی تغییرات متابولیکی فرصت هایی را برای توسعه هدف های درمانی بدیع و بیومارکرهای قابل پیش بینی فراهم می آورند. نسل ها تحقیق و مطالعه که به دهه ۱۹۲۰ برمی گردد تغییرات متابولیکی در سرطان را آنالیز کرده اند فراوان ترین و گسترده ترین بررسی ها مصرف گلوکز افزایش یافته بوده است. شیوع بالینی برنامه ریزی دوباره متابولیکی در تومورها به وسیله مصرف عادی آنالوگ گلوکز (فلوئورودئوکسی گلوکز) به عنوان یک ردیاب نشان گذاری شده رادیویی و تصویر برداری براساس توموگرافی نشر پوزیترون پشیبانی می شود. همانطور که بیش از گذشته تکنولوژی های جدیدتر برای تشخیص گسترده تر و اختصاصی تر متابولیسم توموری در دسترس قرار می گیزند مثال های زیادی از اختلالات متابولیکی که به طور بالقوه و بالینی عملی هستند آشکار می شوند که این بیانگر این است که تمایل برای جذب گلوکز افزایش یافته صرفا بخش کوچکی از یک کوه یخی عظیم است